汉景帝即位后，中央专制皇权和地方王国势力的矛盾日益激化，御史大夫晁错开始与汉景帝谋划削藩。景帝二年(前155年)，晁错向景帝再次陈述诸侯的罪过，请求削减封地，收回旁郡，上疏《削藩策》。
景帝三年(前154年)冬，楚王来朝，晁错借机说楚王刘戊为薄太后服丧时，偷偷淫乱，请求诛杀他，景帝下诏赦免死罪，改为削减东海郡作为惩罚;两年前赵王刘遂有罪，削去其河间郡;胶西王刘昂因为售卖爵位时舞弊，削减其六个县;随之景帝又与群臣商议削夺吴王刘濞的封地事宜。
景帝的削藩之举在朝野引起了很大震动，吴王刘濞担心削地没完没了，就想进行谋反，遂亲自出使胶西，与胶西王刘昂约定反汉事成，吴与胶西分天下而治。刘昂同意谋反，并与他的兄弟、齐国旧地其他诸王相约反汉。吴王刘濞同时还派人前往楚、赵、淮南诸国，通谋相约起兵。
不久，景帝降诏削夺吴王刘濞的豫章郡、会稽郡。诏令传到吴国，吴王刘濞立即谋杀了吴国境内汉所置二千石以下官吏，联合串通好的楚王刘戊、赵王刘遂、济南王刘辟光、淄川王刘贤、胶西王刘昂、胶东王刘雄渠等六国的诸侯王公开反叛。刘濞征募了封国内14岁以上，60岁以下的全部男子入伍，聚众30余万人，又派人与匈奴、东越、闽越贵族勾结，以 "请诛晁错，以清君侧" 的名义，举兵西向，从而开始了西汉历史上的吴楚七国之乱。
景帝三年(前154年)，吴王刘濞起兵广陵(今江苏扬州)，置粮仓于淮南的东阳，向西渡过淮河，与楚兵会合，并派遣间谍和游军深入肴渑地区活动。吴楚联军渡过淮水，向西进攻，是叛乱的主力。胶西等国叛军共攻齐王刘将闾据守的临淄，赵国则约匈奴联兵犯汉。由于刘濞早有预谋，所以七国军队在叛乱之初进展顺利。
景帝闻知消息，和晁错商量出兵事宜。晁错建议汉景帝御驾亲征，自己留守京城。曾当过吴国丞相的袁盎向景帝献策诛杀晁错，满足叛军"清君侧"的要求以换取他们退兵，景帝采纳了袁盎之计，封袁盎为太常，要他秘密整治行装，出使吴国。袁盎献策十多天后，丞相陶青、中尉陈嘉、廷尉张欧联名上书，弹劾晁错，提议将晁错满门抄斩。景帝批准了这道奏章，腰斩晁错于东市。
晁错已死，七国联军并未因此撤兵，反而认为景帝软弱无能，于是刘濞自称东帝，与西汉政权分庭抗礼，拒见袁盎。景帝这才下决心武力镇压叛乱，他想起了一个人，此人是他父皇汉文帝临终前留下的人才，他就是车骑将军周亚夫。
周亚夫是绛侯周勃的儿子，周勃是铲除诸吕的重要人物，也是拥立汉文帝的大功臣。所以在他死后，周亚夫继承了侯位。汉文帝的时候授予了周亚夫中尉的官职。文帝临死时嘱咐告诫太子刘启(后来的景帝)说:"国家若有急难，周亚夫真正可以担当带兵的重任。"
汉景帝于是派周亚夫率三十六位将军抵御吴楚联军，派曲周侯郦寄领兵攻打赵国、栾布攻击齐地诸叛国，并以大将军窦婴驻屯荥阳，监视齐、赵的动向。
吴楚联军东进，行至梁国(治今河南商丘)，遭到景帝之弟梁王刘武的顽强抵抗，吴楚联军并力攻城，攻下梁国南面的棘壁(今河南永城西北)。梁王刘武向朝廷告急，周亚夫认为吴楚联军势大，正面决战难以取胜，献策用梁王军队拖住吴、楚主力，寻找时机切断对方补给，然后伺机击溃叛军，景帝同意了周亚夫的计划。于是周亚夫绕道进军，走蓝田、出武关，迅速到达了雒阳。
梁国被叛军轮番急攻，梁王向周亚夫求援。周亚夫却派军队向东，屯兵于梁国以北的昌邑(在今山东巨野西南)，坚守不出。梁王再次派人求援，周亚夫还是不发救兵。最后梁王写信给景帝，景帝又下诏要周亚夫进兵增援，周亚夫还是不为所动，梁王于是任命韩安国与张羽为将军，拼死抵御，与吴楚联军僵持。
梁国城池防守严密，吴兵无法西进，转而奔向周亚夫的军队。周亚夫坚守壁垒，不肯与战，私下却趁机轻兵南下，夺取泗水入淮之口(在今江苏洪泽境)，断绝了叛军的粮道。吴军断粮，士兵饥饿，几次挑战未果，于是夜里袭击周亚夫军营，佯攻东南面，周亚夫命令于西北面守备。吴兵果然从西北强攻，未能攻破，吴兵大败，士兵多半饿死或投降走散，周亚夫率军追击，大破吴、楚联军。
吴王与其麾下壮士数千人乘夜逃走，渡过淮河逃至丹徒(今江苏镇江)，退守东越，并派人招集残兵。汉廷派人以利引诱东越，东越骗吴王出去慰劳军队，用矛戟刺死吴王，献其头于汉朝。吴王死后，吴军溃散，楚王刘戊自杀而死。