建安十三年（208），曹操南征刘表。刘表病死，其子刘琮领荆州牧。刘备屯兵樊城（今湖北襄樊）。曹操兵至新野，刘琮投降，刘备败走。
这一年的十二月，孙权助刘备攻合肥。曹操从江陵进军，派部将张领兵救合肥，孙权于是退兵。曹操兵至赤壁（今湖北赤壁），与刘备交战。适逢曹营中疫病流行，很多士兵染疫病死，曹操只得回师。于是刘备占据了荆州。
建安十四年，曹操在谯地打造轻舟，操练水军。这年七月，曹操水军从涡水出发，入淮水，至淝水，兵抵合肥，十二月回师。
建安十五年，曹操下求贤令：“自古以来受命于天或是肩负中兴重任的人，哪有不得到贤者相助同治天下的呢？不出巷子，便能得到贤者，这不是幸运么？有地位的人是会得到贤者的。如今天下未定，正是求贤的迫切之时。从前孟公绰为赵、魏两国治事，老而有优良治绩，但不可以做滕国和薛国的大夫。如果必须先求其为廉士，而后才以为可用，那么齐桓公就不会用管仲，那他怎么能成就霸业呢？当今天下，能说在穿着布衣的平民百姓中没有姜尚那样怀金玉之质，垂钓在渭水之滨的人吗？又能说没有像陈平那样因与嫂子偷情和收受不义之财而受到讥讽，因此得不到推荐的人吗？你们应该帮我在鄙陋的地方发掘人才，无论多么微贱的人，只要有才干，就可以推荐给我，不必拘泥于他是否是孝廉，我只希望得到他们的才能罢了。”
建安十六年，献帝封曹操的世子曹丕为五官中郎将、副丞相。同年，曹操派大臣钟繇征讨汉中张鲁。
这时，关中马超怀疑钟繇会袭击他们，便与杨秋、李堪、成宜等人一同叛变。曹操派曹仁征讨。马超屯兵潼关（今陕西潼关），曹操亲自带兵西征。曹军与马超军队对峙潼关，曹操急于攻克，派徐晃、朱灵夜渡蒲阪津，在黄河西岸扎营。曹操从潼关向北渡河，还没上岸，马超便派出战船袭击。曹军校尉丁斐放出牛马诱敌，使得马超军队中的士兵都来争抢。曹军因此顺利渡河登岸，沿着黄河向南行军。马超退兵，据守渭口。曹操设疑兵，暗中却用船载士兵在渭水搭建浮桥，夜里又分兵扎营在渭水之南。马超夜袭曹营，反被曹军击破。之后，马超屡次挑战，曹操都不出战。马超要求曹操割地言和，遣子为质。曹操听从贾诩的计策，佯装许和，离间马超和韩遂，大破马超。
建安十七年正月，献帝赐曹操觐见时不称姓名，入朝时不必趋步，佩剑着履上殿的殊荣，如汉高祖时的萧何一样。一年之后，献帝又册封曹操为魏公，建魏国宗庙，聘曹操的三个女儿为贵人。第二年再次下诏，魏公的地位在诸王侯之上，改授金玺、赤绂、远游冠。这一年的十一月，曹操废黜皇后伏氏。翌年，献帝册封曹操的女儿为皇后。建安二十一年，曹操被封为魏王，打破了汉代非刘姓不能称王的制度。一年后，曹操再次僭越礼仪，献帝下令曹操出入仪仗使用天子的旌旗，设“警跸”（天子出行时清道，规避路人）。同年，献帝准许曹操的王冕上可以有十二旒（天子规格），出入卤簿为金根车，六匹马为驾，配置五时副车，册封曹丕为魏太子。
此时的曹操位极人臣，权倾朝野，距君临天下只有一步之遥。
为了实现最终的统一大业，曹操开始对南方的割据势力用兵。建安二十年三月，曹操西征张鲁。张鲁溃败，引兵逃到巴中。曹军进入南郑，巴、汉一带的人纷纷投降。
回师之后，曹操改变战略，出兵征讨孙权。建安二十二年春，曹操驻兵居巢（今安徽居巢），孙权在濡须口筑城据守。曹操逼攻孙权，孙权败走。曹操于是班师，留下大将夏侯惇、曹仁、张辽等人屯守居巢。后来，曹操又先后出兵征刘备、伐夷狄、讨关羽。
在与刘备的交锋中，曹操一度失利，刘备斩杀曹军大将夏侯渊。曹操亲自兵出斜谷（今陕西郿县西南秦岭），兵临汉中，与刘备兵戎相见。刘备凭借险要地势，固守汉中，曹操只得回师长安。
建安二十五年（220）春正月，曹操死于洛阳，终年66岁。他死前遗命：“天下未能安定，不能遵照古法。葬礼之后，你们就除去孝服。在各地屯兵的人不要离开岗位，其他官员也都不要影响工作。下葬时，我就穿当季的衣服好了，不要随葬金玉珍宝。”
曹操谥武王，葬高陵。
曹操去世的同一年，献帝被迫禅位，曹丕称帝，追尊曹操为武皇帝，是为魏武帝。